Al inicio de un nuevo milenio, la humanidad conoció el anuncio de que una secuencia preliminar del genoma humano se había completado, un logro que fue calificado como el más importante del siglo, inclusive por encima del viaje del hombre a la Luna en 1969, según comentó en ese momento en las páginas de este diario el doctor Gonzalo Guevara Pardo, en aquella época director del Laboratorio de Genética del Instituto Nacional de Cancerología.

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Ese año, el consorcio del Proyecto del Genoma Humano dio a conocer que había ensamblado el 85 por ciento de la secuencia del genoma humano: el modelo genético de un ser humano. Una versión aún con ambigüedades y vacíos, algunos de los cuales se llenarían con el pasar de los años siguientes. Los mismos que llegaron con un gran número de publicaciones en revistas científicas de investigadores internacionales con nuevos conocimientos sobre diferentes genes y su relación con enfermedades como el cáncer de seno, de próstata y de piel, por mencionar solo algunas.

Finalmente, en abril de 2003, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en Estados Unidos celebró la finalización de la secuencia del genoma humano, un hecho que coincidió con la conmemoración del 50.º aniversario de la descripción de la doble hélice del ADN, conseguida en 1953 por el biólogo James Watson, el biofísico Francis Crick, el físico Maurice Wilkins y la química Rosalind Franklin.

Así, desde hace dos décadas conocemos la mayor parte de esa receta genética que nos hace lo que somos, por lo menos el 92 por ciento de ella. El 8 por ciento restante correspondía a pequeños vacíos que se creían irrecuperables y que estaban a la espera de que llegara la tecnología necesaria para descifrarlos. Hasta hace una semana, cuando un grupo internacional de investigadores demostraron lo contrario al dar a conocer al público general la secuencia de un genoma humano por primera vez en su totalidad.

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¿Por fin el 100 por ciento?

Esta tecnología no existe, ni siquiera hasta el día de hoy, lo que hacemos en el mundo de la genómica es tomar el ADN de un organismo y cortarlo en distintos pedacitos y luego los ensamblamos.

Detrás de este hito estuvo el Consorcio T2T (Telómero a Telómero), con más de cien investigadores liderados por Adam Phillippy, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, y Karen Miga, de la Universidad de California-Santa Cruz, en Estados Unidos. Un hallazgo que se recogió en seis artículos en la revista Science, junto a escritos complementarios en otras publicaciones científicas, que esperan ser el inicio de una revolución en medicina, como ya ocurrió a comienzos de siglo.

Un grupo diverso de investigadores, como la bioinformática chilena Daniela Soto, quien actualmente hace su doctorado en la Universidad de California en Davis (EE. UU.), consiguió, gracias a un trabajo colaborativo, leer un genoma humano en su totalidad, superando la limitante que hasta el momento habían representado las regiones repetitivas de ADN, que se habían convertido en un reto para los científicos que durante años habían intentado completar la información genética de los humanos.

Como esperaban, el desarrollo tecnológico de las últimas décadas fue una ayuda importante para conseguirlo, con el desarrollo de mejores software y herramientas para el análisis de datos; sin embargo, aún debían sortear algunos retos para lograrlo porque, como explica Soto, hoy es imposible secuenciar o leer de un solo tirón un genoma completo, pero sí es posible hacerlo con fragmentos más grandes que hace 20 años.

“Lo ideal sería que tomáramos una célula, le extrajéramos el ADN y lo leyéramos de principio a fin, y por leer me refiero a lograr observar en qué orden están las distintas letras que conforman el ADN o los distintos compuestos, como quien lee un libro”, detalla la bioinformática, y continúa: “Esta tecnología no existe, ni siquiera hasta el día de hoy, lo que hacemos en el mundo de la genómica es tomar el ADN de un organismo y cortarlo en distintos pedacitos y luego los ensamblamos. Reconstruimos el genoma original a partir de estos pedazos, como quien reconstruye un rompecabezas”.

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primer genoma humano

Datos de la primera secuenciación.

El genoma, ese conjunto completo de instrucciones del funcionamiento de un organismo, es un libro que está escrito con combinaciones de solo cuatro unidades químicas —la adenina, la timina, la citosina y la guanina—, designadas con las letras A, T, C y G y que se denominan bases nucleótidas. Para los seres humanos, esta lista de instrucciones tiene unos 3.000 millones de pares de bases (o letras), los cuales se encuentran en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas nuestras células.

El problema, hasta ahora, era que gran parte de ese texto era repetitivo y al dividirlo en fragmentos más pequeños al secuenciarlo, unirlo de nuevo era bastante problemático porque muchas veces no podían estar del todo seguros de dónde encajaban las fichas que habían cortado. Como explica la científica Soto, encajar las fichas de un rompecabezas en un área donde los colores y las formas son más variados es más fácil, mientras que en una imagen del cielo, por ejemplo, es mucho más complejo reconstruir la imagen original cuando todo lo que ves es azul y blanco.

“Ese fue el equivalente que se reconstruyó ahora, se logró gracias a que hubo mejoras en la lectura de estas piezas, en lugar de ser piezas pequeñas ahora eran mucho más grandes, con eso se facilitó la reconstrucción del genoma humano”, asegura la investigadora, quien junto a la profesora asistente de bioquímica y medicina molecular Megan Dennis, el también estudiante de posgrado en Genética Integrativa y Genómica Colin Shew, el profesor de Evolución y Ecología Charles Langley y su hija Sasha Langley representaron a la UC Davis dentro del consorcio.

Pero ¿consiguieron llegar al 100 por ciento de la lectura de estas partes repetidas del genoma humano? De acuerdo con Soto, sí, pero solo hablamos del genoma de un solo individuo de orígenes europeos, por lo que hay que mantener en mente que en el planeta hay una gran diversidad genética por cuenta de la variedad de poblaciones. “El paper que se publicó la semana pasada es el 100 por ciento de un genoma humano, pero de una célula que se llama la mola hidatiforme o CHM13. Es básicamente un tumor que se genera por la fertilización de un óvulo que carece de núcleo”, relata la investigadora Soto, quien añade que esta información genética que tomaron como muestra no contaba con cromosoma Y.

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Esto quiere decir que el primer genoma humano completo que conocimos fue el de un individuo con dos cromosomas X, una línea celular femenina, aunque no podemos decir que se trató propiamente de una mujer, porque era un tumor y no una persona.
Se espera que en los próximos meses el consorcio publique los resultados equivalentes a la secuenciación del cromosoma Y restante para añadir así la información que corresponde a otro individuo de sexo masculino.

El lado oculto del ADN

Un genoma humano completo proporciona un recurso invaluable para investigar las regiones repetitivas que dan forma a la estructura y variación genética, la evolución de las especies y la salud humana.

Según explica la doctora Martha Carolina Rivera Nieto, presidenta de la Asociación Colombiana de Genética Humana, que no hizo parte del consorcio, las variaciones genéticas se hallan dispersas por todo el genoma, pero, al hablar de salud humana y en enfermedad, se han ignorado en gran medida las secuencias repetitivas de ADN.

“La forma más simple de ADN se conoce como satélites y la cantidad de ADN satélite que tiene un genoma determinado varía de persona a persona, y tiende a agruparse en regiones llamadas telómeros y centrómeros. Los telómeros protegen a los cromosomas de la degradación durante la replicación del ADN, y los centrómeros ayudan a mantener intacta la información genética cuando las células se dividen. Sin embargo, aún no se conoce en su totalidad la función del ADN satelital”, explica la especialista.

Secuenciación completa del genoma humano

Datos de la secuenciación completa del genoma humano

Por eso, en su opinión, un genoma humano completo proporciona un recurso invaluable para investigar las regiones repetitivas que dan forma a la estructura y variación genética, la evolución de las especies y la salud humana. “Los cambios en las regiones repetitivas, que representan la mayor parte de nuestro ADN, pueden afectar la estabilidad del genoma y la función de los cromosomas, y pueden dar lugar a un mayor riesgo de cáncer, defectos de nacimiento o infertilidad”, detalla la experta sobre las puertas que espera que se abran en materia de investigación en salud con el nuevo conocimiento presentado por el Consorcio T2T.

Alrededor del 90 por ciento de la nueva secuencia en realidad proviene de los centrómeros de los cromosomas. Además, esta nueva versión está compuesta por 3.055 millones de pares de bases de nucleótidos y 19.969 genes codificantes de proteínas, considerados los pilares fundamentales de todos los componentes del organismo porque realizan la mayor parte del trabajo en las células y son necesarias para la estructura, función y regulación de tejidos y órganos.

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Por otra parte, de los genes codificantes de proteínas, el consorcio encontró unos 2.000 nuevos, la mayoría de ellos desactivados, aunque unos cien pueden seguir activos y produciendo proteínas. Además, se descubrieron más de 2 millones de variantes genéticas hasta ahora desconocidas en esas regiones oscuras, 622 de las cuales se producen en genes de importancia médica.

Para el doctor Juan José Yunis Londoño, profesor de la Facultad de Medicina y del Instituto de Genética de la Universidad Nacional que tampoco hizo parte del proyecto, estos hallazgos en ese ocho por ciento restante del genoma humano representan un descubrimiento muy importante porque se trata de genes de los que se desconoce sus funciones, su relación con enfermedades, su interacción con otros genes, además de cómo las modificaciones del código genético ocasionadas por la epigenética pueden alterar esas relaciones.

Para la investigadora Soto, más allá del importante hito que consiguieron en este proyecto, el logro radica en brindar un genoma de referencia como una herramienta. Un punto de comparación para obtener la diversidad genética de la población humana, además de la acumulación de experiencia y métodos que facilitarán reconstruir los genomas de otras poblaciones —la línea celular en la que trabajaron es de ascendencia europea—.

Asimismo, esperan que esa experiencia se aproveche en el Proyecto del Pangenoma Humano, asociado al Instituto Nacional de Salud de EE. UU. Con él, se espera reconstruir cientos de genomas de distintos individuos que representen la diversidad humana que habita el planeta, contribuyendo a ampliar a estas comunidades los beneficios en diagnósticos y tratamientos que este conocimiento puede traer.

ALEJANDRA LÓPEZ PLAZAS
REDACTORA DE CIENCIA
@TiempodeCiencia

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